检测与精神障碍相关的基因组中的位点是一回事; 发现DNA的这些变化在人脑中起作用以增加风险的生物学机制是另一回事。美国国立卫生研究院资助的PsychENCODE联盟的 15个合作研究小组在他们第一次共同努力解决后者问题时 利用了从大约2000个死后人类大脑的大量样本中获得的统计功效。
这些研究小组在七篇研究论文中发表了他们的研究成果，这些研究文章在“精神病学基因组学”特刊“科学”的封面上着重 - 其中两篇在 转化医学中 ，一篇在 科学进展中。此外，该联盟还通过在线PsychENCODE知识门户与研究社区分享他们的数据 。
应用新发现的大脑分子结构的秘密，他们开发了一种人工智能模型，比以前预测精神障碍风险的模型好六倍。他们还针对精神疾病确定了数百个以前未知的风险基因，并将许多已知的风险变异与特定基因联系起来。
“这是我们第一次开始了解生物学，分子病理生理学， 精神分裂症， 双相情感障碍 和 自闭症谱系障碍(ASD)，”Thomas Lehner，博士，公共卫生硕士，主任 国家精神卫生研究所(NIMH)的基因组学研究协调办公室(OGRC)于2015年启动了PsychENCODE计划。
在脑组织和单细胞中，研究人员检查了基因表达模式(转录组)，基因调控标记(表观基因组)，以及与全基因组关联研究中的精神疾病相关的遗传变异。
“该联合体的整合基因组分析阐明了细胞多样性和基因表达模式在整个发育过程中发生变化的机制，并揭示了神经精神风险基因如何集中到不同的共表达模块和细胞类型中，” Nenad Sestan博士解释说 ，博士，博士。，耶鲁大学，纽黑文，康涅狄格州，其中一个团队的领导者，在一篇随附的科学社论中。
所涉及的变体大多是小效应遗传变异，其落入基因组的不编码蛋白质的区域内，而是被认为调节基因表达和基因功能的其他方面。PsychENCODE试图揭示这些难以捉摸的演员在发展中大脑的特定时间点和地点所扮演的具体角色。
研究人员检查了产前发育以及精神分裂症，双相情感障碍，ASD和典型发育的人的脑组织和分子 - 并将结果与非人类灵长类动物的平行数据进行了比较。他们还纳入了人类相关NIH计划的数据，包括 ENCODE 和 GTEx，这些数据增强了分析的统计功效。
主要调查结果如下：
与精神疾病相关的基因变异在共同形成“模块”时发挥更大的作用 - 在特定细胞类型和大脑区域中，在特定的发育时间点，似乎与课程重合的共同表达的，具有相关功能的通信基因组生病 例如，在产前发育早期就可以看到ASD相关模块 - 可能与症状的早期发作相关 - 而精神分裂症相关的模块后来形成，似乎可以解释青春期后期或成年早期症状的发作。
特别是一个可疑模块(ME37)在产前晚期“过渡”期间表现出快速变化。它包含与多种神经发育障碍(包括ASD和精神分裂症)相关的基因和转录因子，如神经质和智商等特征，以及关键过程，如新神经元的诞生和基因表达的表观遗传调控以及包括学习和记忆在内的行为
风险基因表达和细胞类型的变异在产前早期发育的形成阶段和青少年期间再次达到峰值 - 这种模式也见于非人类灵长类动物。
精神疾病风险基因是发现人类独有的基因之一。
一个整合死后脑源数据的人工智能计算学习模型提高了研究人员回顾性地预测一个人患精神疾病的风险的能力提高了约25%(优于偶然性)，相比之下，基于遗传的先前模型只有约4%仅数据。这种“多组学”的模式整合了整个尸检数据 转录组， 表观基因组和 蛋白质组 -除了 基因组 数据。
具有许多编码脑免疫细胞的基因的模块显示出与精神疾病相关的基因表达失调的模式 - 在ASD中过度表达并且在精神分裂症和双相情感障碍中表达弱。这一点和其他迹象增加了将这些疾病与大脑炎症联系起来的证据。
在患有精神疾病的人的死后脑中，发现数千个基因表达分子的RNA具有异常。
ASD风险基因变异及其破坏的调节因子在生长在培养皿中的人类细胞的类器官，脑样组织中高度表达 ，在与ASD相关的模块活跃时模拟早期产前发育期间的皮质。
“由PsychENCODE合作产生的多种数据资源将为建立疾病和发育过程的分子模型铺平道路，并可能为药物研究的目标识别提供平台，”NIMH OGRC的Geetha Senthil博士补充道，谁担任该项目第一阶段的项目官员。